Infelizmente ainda não há cura para a DA; portanto, o principal objectivo do tratamento é minimizar os danos e a progressão da doença. Como a DA é uma doença que se manifesta por alterações do comportamento e afecta o cérebro de idosos, as especialidades médicas que geralmente tratam de indivíduos com DA são a psiquiatria, a neurologia e a geriatria.
Faz parte do tratamento a presença de cuidadores, que devem ser adequadamente orientados sobre como lidar com alguém com a DA e sobre mudanças ambientais que devem ou não ser feitas. O trabalho do cuidador é muito cansativo, pois há um grande esforço físico e emocional. O ideal é que mais de um profissional, ou familiar, assumam esta responsabilidade, para o estabelecimento de turnos de repouso. Essas orientações buscam proporcionar o máximo de segurança e a melhor qualidade de vida possível para os pacientes e seus cuidadores.
O tratamento da doença de Alzheimer,disponível atualmente, permite-nos basear a estratégia terapêutica em três pilares: retardar a evolução, tratar os sintomas e as alterações de comportamento.
A acetilcolina é o neurotransmissor mais importante na comunicação interneuronal sendo a substância mais importante no mecanismo da memória e do aprendizado. É a quantidade (concentração) desse neurotransmissor , durante a sinapse, que vai permitir a fixação da informação, aprender coisas novas, resgatar informações aprendidas além de outras actividades intelectuais.
Terapia Colinérgica da doença de Alzheimer
O fundamento da hipótese colinérgica está relacionado à capacidade de fármacos potencializadores da função colinérgica central induzirem melhora do perfil cognitivo e, também, de alguns efeitos comportamentais oriundos pela doença. Várias alternativas terapêuticas foram avaliadas no intuito de corrigir o déficit colinérgico em portadores de DA. Algumas estratégias inicialmente empregadas envolveram a utilização ou substituição de precursores de ACh, e.g. colina ou lecitina, as quais entretanto não se mostraram eficientes no incremento da actividade colinérgica central. Outros estudos investigaram o uso de inibidores de acetilcolinesterase (AChE) que reduzam a hidrólise de AChE aumentando, consequentemente, seu tempo de vida-média, e.g. fisostigmina. Recentemente, têm sido exploradas abordagens terapêuticas envolvendo agonistas específicos de receptores muscarínicos (M1) e nicotínicos ou antagonistas muscarínicos M2. Os avanços obtidos na compreensão da evolução e das razões moleculares da génese de DA têm demonstrado que o uso de inibidores de AChE deve ser a forma mais eficiente de controle da evolução da doença.
Outra abordagem terapêutica para DA é o desenvolvimento de agonistas directos de receptores muscarínicos pós-sinápticos M1 (Figura 2). A estimulação destes receptores demonstrou efeitos de aumento da cognição em animais. Entretanto, apesar dos esforços no desenvolvimento de ligantes agonistas de receptores M1, muitos dos compostos testados mostraram baixa selectividade, além de vários efeitos colaterais devidos à ativação de iso-receptores muscarínicos M3 nos intestinos, bexiga e pulmão (Figura 2). Agonistas de receptores M1 não-seletivos podem, também, interagir com receptores M4 e M5 no SNC, com consequências ainda desconhecidas. Alternativamente, dados farmacológicos em modelos animais demonstraram que o bloqueio dos auto-receptores M2 pós-sinápticos acarreta o aumento dos níveis de ACh, e a consequente melhora do déficit cognitivo.
A observação inicial de que os antagonistas muscarínicos tipo escopolamina produziam déficits na memória de curta duração levou à proposta de que o déficit colinérgico na DA era predominantemente de natureza muscarínica. Entretanto, este ponto de vista foi alterado por uma série de evidências, incluindo estudos autoradiográficos e histoquímicos de autópsia de tecido cerebral, além de estudos em imagens cerebrais em pacientes, que demonstraram a perda específica de receptores nicotínicos em maior extensão que de muscarínicos na DA.
Atualmente, existem muitas evidências indicando que substâncias moduladoras de receptores nicotínicos afetam o aprendizado e a memória. A nicotina e outros agonistas nicotínicos podem melhorar as funções cognitiva e psicomotora, enquanto que antagonistas nicotínicos causam deficiência na cognição. Além disso, a incidência da DA em fumantes é menor que em não-fumantes, o que pode se relacionar ao aumento dos níveis de expressão dos receptores nicotínicos da ACh (nAChRs) observados no cérebro de fumantes. Assim sendo, moduladores nicotínicos podem apresentar efeitos agudos e crónicos na função cognitiva, dentre os quais pode-se incluir a neuroproteção.
Os receptores nicotínicos neuronais (nAChR) são expressos sob vários subtipos nos mamíferos, sendo que os subtipos a4b2 e a7 são os mais proeminentes e estão presentes em regiões pós-, pré-, peri e extrasinápticas. Os nAChR a7 exercem funções pouco diferenciadas daquelas dos subtipos a4b2, com maior permeabilidade para iões Ca++, dessensibilização muito mais rápida e diferente perfil farmacológico, o qual inclui ativação por colina (Ch) e bloqueio pela a-bungarotoxina (uma toxina de cobra). Devido a sua sensibilidade à Ch, os receptores nicotínicos a7 podem ser quimicamente excitados mesmo após o agonista natural, i.e. ACh, ter sido hidrolisado pela AChE. Além disso, devido a sua alta permeabilidade a iões Ca++, a activação dos receptores a7 pode produzir respostas metabotrópicas nas células excitadas, incluindo a libertação de transmissores controlada por Ca++ e estimulação da transcripção genética e biossíntese proteica.
Actualmente, há duas estratégias principais sendo aplicadas para equilibrar o déficit colinérgico em portadores de DA: inibição da degradação da ACh e administração de agonistas de receptores nicotínicos (Figura 3). Os fármacos inibidores de acetilcolinesterase têm vindo a ser a alternativa terapêutica mais comumente empregada por apresentarem melhores resultados no controle da doença sem, entretanto, serem capazes de impedir sua progressão em nenhum dos seus níveis.
Fármacos comerciais para o tratamento da DA
- Donepezil
(1, Aricept®);
(1, Aricept®);
- Rivastigmina
(2, Exelon®);
(2, Exelon®);
-Galantamina
(3, Reminyl®).
(3, Reminyl®).
Dentre estes, as substâncias 1, 2 são inibidores reversíveis da AChE, sendo que a galantamina (3) é um produto natural, recentemente aprovado pelo FDA, que está servindo de protótipo para desenvolvimento de novos fármacos anticolinesterásicos.
Antagonistas não competitivo de receptor NMDA do glutamato:
- Memantina
Acerca dos fármacos acima descritos:
Acerca dos Fármacos descritos:
DONEPEZIL | RIVASTIGMINA | GALANTAMINA | |
Selectividade | Ach E | Ach E e Buch E | Ach E |
Metabolismo | Hepático | Não hepático | Hepático |
Dose (diária) | 5-10 mg | 6-12 mg | 16-32 mg |
Frequência/dia | 1 | 2 | 2 |
Hepatotoxicidade | Não | Não | Não |
Interacções Medicamentosas | ++ | + | Possível |
Indicações | Fases Ligeira-Moderada | Fases Ligeira-Moderada | Fases Ligeira-Moderada |
Memantadina
Sem metabolização hepática
Excreção renal
Contra-indicação: Insuficiência Renal Grave
Dose (diária): 10-20 mg
Frequencia/dia: 2
Indicações: Fase Moderada- Grave
http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0101-60832005000300006&script=sci_arttext&tlng=es
Outras terapias Farmacológicas
Muitos estudos sugerem haver melhoras em pacientes deprimidos com doença de Alzheimer quando tratados com anti-depressivos, e ainda mais que tal melhora pode ocorrer mesmo que o quadro depressivo não esteja claramente definido.
Este é um dado muito importante e justifica a ênfase do tratamento psico-farmacológico para o paciente de Alzheimer, principalmente se considerarmos que, de modo geral, a depressão na doença de Alzheimer tende a responder bem ás medicações anti-depressivas. Mas os candidatos ao tratamento anti-depressivo devem ser minuciosamente avaliados pois, ao lado dos benefícios dos anti depressivos, muitos problemas de conduta na doença de Alzheimer podem ser melhor conduzidos com um importante apoio de mudanças ambientais e sem esses medicamentos.
Para os pacientes com doença de Alzheimer, os anti depressivos inibidores Selectivos de Receptação de Serotonina (ISRS) são, provavelmente a primeira opção de tratamento farmacológico. Essa conduta deve ser imediatamente reavaliada se por vezes, esses medicamentos produzirem um
certo parkinsionismo apático, bem capaz de piorar a depressão e prejudicar o apetite.
Os ISRS podem melhorar múltiplos sintomas da doença de Alzheimer, incluindo a irritabilidade,
inquietude, ansiedade, medos e episódios de confusão. Alem da sua reconhecida tolerabilidade, o seu
uso tem certo apoio teórico no papel que se atribui à serotonina na doença de Alzheimer.
A Fluoxetina por tender a ser uma substância activadora, deve ser prescrita aos pacientes mais apáticos e pela manhã. Esse ISRS tem maior tendência de causar anorexia e perda de peso, um efeito indesejável e potencialmente importante se considerarmos a tendência natural dos pacientes com doença de Alzheimer a perder peso.
A Paroxetina deve ser preferida em paciente com ansiedade mais proeminente devido ao seu efeito ansiolítico, alem de depressivo. Entre os anti depressivos atípicos, aqueles com acção fundamental de agonistas adrenergicos, temos a Reboxetina , cujo perfil clínico o torna muito estimulante, pode ser útil em pacientes apáticos. Também a Mirtazapina, outro anti-depressivo atípico, pode ser usada selectivamente por causa do seu efeito anti-náusea e estimulante do apetite.
Actualmente não têm sido recomendados os anti-depressivos triciclicos para idosos. Alem deles poderem piorar os deficits cognitivos, também podem provocar hipotensão ortostática e estranheza da consciência. A hipotensão ortostática é potencialmente perigosa para os idosos considerando o risco de quedas.
Apesar disso, alguns triciclicos, como é o caso da Amitriptilina e da Nortriptilina, podem ser usados na doença de Alzheimer devido aos seus efeitos sedativo e anti-depressivo.
DROGAS EM TESTE
AMPALEX
FDA: FASE II
O glutamato é um aminoácido liberado pelos neurônios com propriedades excitatórias. Fixa-se em lugares específicos nos neurônios, receptores AMPA (alpha-amino2,3-dihidro-5methyl3-oxo-4-ácido isoxazolepropanóico). A estimulação dos receptores excitatórios neuronais é um grande passo na formação da memória. A droga modularia os receptores AMPA. Estudos preliminares demonstraram melhora cognitiva em idosos sem demência.
FDA: FASE II
O glutamato é um aminoácido liberado pelos neurônios com propriedades excitatórias. Fixa-se em lugares específicos nos neurônios, receptores AMPA (alpha-amino2,3-dihidro-5methyl3-oxo-4-ácido isoxazolepropanóico). A estimulação dos receptores excitatórios neuronais é um grande passo na formação da memória. A droga modularia os receptores AMPA. Estudos preliminares demonstraram melhora cognitiva em idosos sem demência.
ALZHEMED
FDA: FASE III
Objetivo: Evitar a formação e o depósito de amilóide.
ATORVASTATIN (LÍPITOR)
FDA:FASE II/IIa/IIb
Objetivo: Evitar a formação e o depósito de amilóide.
BETA & GAMA - Secretase-Inibidores
FDA: FASE pré- Clínica
Objetivo: São duas proteases que fracionam o Precursor da Proteína Amilóide. Diminuir a ação dessas enzimas diminuiria a produção amilóide e retardaria a evolução da doença.
CLIOQUINOL (iodochlorhydroxyquin)
FDA: FASE II/IIa/IIb
Objetivo: inibe os íons Zinco e Cobre teoricamente diminuindo a produção de beta A4.
DAPSONE (AVLOSULFON)
FDA: FASE II/IIa/IIb
Objetivo: ação antiinflamatória. Diminuiria a progressão da doença.
ESTRÓGENO (PREMARIN)
FDA: FASE III
Objetivo: retardar o início da doença.
HUPERZINE- A – Não regulada pelo FDA – Erva Chinesa
Objetivo: Inibidor natural da acetilcolinesterase, mais potente que o tacrine e o donepesil. Além de melhorar a cognição teria efeito neuroprotetor.
IBUPROFEN (MOTRIN,ADVIL,NUPRIN)
FDA: FASE III
Objetivo: Prevenir ou retardar o início da doença diminuindo o processo inflamatório cerebral relacionado com a formação das placas neuríticas.
LEUPROLIDE
FDA: FASE II/IIa/IIb
Objetivo: Melhoraria a cognição e diminuiria a progressão da doença. Modula a testosterona e o estrógeno que estariam relacionados com a formação da proteína TAU e da beta-amilóide A4. Aprovado para o tratamento de câncer de próstata.
FDA: FASE II/IIa/IIb
Objetivo: Melhoraria a cognição e diminuiria a progressão da doença. Modula a testosterona e o estrógeno que estariam relacionados com a formação da proteína TAU e da beta-amilóide A4. Aprovado para o tratamento de câncer de próstata.
MELATONINA- Não regulada pelo FDA – Proibida no Brasil
MILAMELINE –(CI 979)
FDA:FASE II/IIa/IIb
Objetivo: Agonista muscarínico. Melhoraria a cognição. Parece ser bem tolerado.
Objetivo: Agonista muscarínico. Melhoraria a cognição. Parece ser bem tolerado.
MKC-231
FDA: FASE II/IIa/IIb
Objetivo: Aumenta a concentração de colina e da acetilcolina liberada
NAPROXEN (NAPROSYN, ALEVE, ANAPROX)
FDA: FASE III
Objetivo: ação antiinflamatória
NEFIRACETAN
FDA: FASE II/IIa/IIb
Objetivo: ativador colinérgico. Aumentaria a cognição.
NEOTROFIN ( AIT – 082 )
FDA: FASE : II/IIa/IIb
Objetivo: agente nootrópico. Melhoria global da cognição.
NS2330
FDA: FASE: II/IIa/IIb
Objetivo: aumentar a ação da acetilcolina, da noradrenalina e da dopamina.
PHENSERINE
FDA: FASE: II/IIa/IIb
Objetivo: Inibidor da acetilcolinesterase , inibindo a formação do Precursor da Proteína Amilóide.
ROFECOXIB (VIOXX) - ESTUDO DESCONTINUADO OUT/2004
FDA: FASE:III
Objetivo: ação antiinflamatória inibindo a formação das placas neuríticas.
ESTATINAS
FDA: FASE: II/IIa/IIb
Objetivo: Alterar o metabolismo do Precursor da Proteína Beta amilóide reduzindo a formação da A4 . Também testa a ação antiinflamatória, reduz a oxidação das lipoproteínas atenuando o dano celular causado pelo “stress oxidativo”.
VALPROATO (DEPAKENE , ÁCIDO VALPRÓICO)
FDA: FASE:III
Objetivo: droga anticonvulsivante. Testa sua eficácia no controle da agitação em pacientes com doença de Alzheimer
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